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真實發(fā)生在身邊的事
李醫(yī)生,知名三甲醫(yī)院主任醫(yī)師,最近接診了一位來自湖南的智力低下患兒。
不明原因智力低下,艱難求索12年
孩子自出生后就有明顯的智力低下,12年來到處求醫(yī)問診,檢查報告摞在一起都有一米高了,但還是未能查出病因。
曾經(jīng)有醫(yī)生根據(jù)孩子明顯的智力低下、特殊面部特征表型,懷疑其是脆性X綜合征(Fragile X Syndrome,F(xiàn)XS),但因為傳統(tǒng)PCR-Southern blot檢測方法的靈敏度不足而未能明確診斷,因而只能對小孩子進行行為恢復治療,效果非常不理想。
通過問診,李醫(yī)生了解到,隨著小男孩成長,除了智力低下等表型,又陸續(xù)出現(xiàn)了青春期大睪丸表型,因此李醫(yī)生仍高度懷疑小男孩可能是FXS患兒,并選擇ACMG推薦的三引物法對母子二人進行了檢測。結果顯示:母親是FXS前突變攜帶者(n=36/69),患兒是FXS全突變的患者(n=111/835)。
終于確診了男孩是FXS患者,但這個確診結果卻遲來了12年。
李醫(yī)生表示,對于不明原因智力低下患兒, 盡早確診至關重要!如果早一點確診,早一點得知可以利用GABA-inhibitor等藥物進行癥狀緩解,干預的效果肯定會更好!
脆性X綜合征到底是什么疾???
脆性X綜合征,是最常見的X染色體連鎖的單基因性智力低下綜合征,其發(fā)病率僅次于先天愚型(唐氏綜合征)。絕大多數(shù)病例是由于X染色體上FMR1(脆性X精神發(fā)育遲滯1)基因三核苷酸重復序列(CGG)不穩(wěn)定擴增,所導致的FMRP蛋白合成減少或缺失所致。
根據(jù)FMR1基因序列的CGG重復數(shù)目(n),分為正常型(n<45)、中間型(n=45~54)、前突變型(n=55~200)、全突變型(n>200)。
其中,前突變和全突變型有嚴重的臨床表現(xiàn),且男性和女性患者的臨床癥狀不同。
為什么FXS用傳統(tǒng)方法查不出來?
一方面是由于致病基因的CGG重復數(shù)較高(835),超出了傳統(tǒng)方法Southern blot的檢測極限;
另一方面,三引物法能檢測少量全部變嵌合,而Southern blot無法檢測到。
母親為癥狀較輕的前突變攜帶者,兒子為何病癥很嚴重?
這要從FXS的遺傳方式說起。
引起脆性X綜合征的原因主要是由于FMR1基因調(diào)控序列CGG重復次數(shù)增加。前突變攜帶者母親基因序列的CGG重復數(shù)(n)越大,導致全突變患兒出生的可能性越大。當前突變攜帶者母親的CGG重復數(shù)為100-200時,下代有98%的概率為全突變,從而表現(xiàn)出嚴重的智力相關癥狀。
在產(chǎn)前進行FXS篩查,非常有必要!如果早幾年推行這種高效的檢測技術,母親得知自己是前突變攜帶者,生育時有很大可能轉(zhuǎn)化為全突變遺傳給子女,一旦懷孕,可以通過產(chǎn)前診斷,確定胎兒的攜帶情況,完全可以避免全突變患兒的出生。
此外,前突變攜帶者還有卵巢早衰的可能,那么就應該及早生育,而患兒母親第一胎時年近40?,F(xiàn)在50歲了,即便想要二胎,但由于卵巢早衰,她的再次孕育之路也是艱辛和充滿未知的。
母親為攜帶者時,雖然后代有發(fā)展為全突變的高風險,但仍有機會生育正常后代。比如當前突變攜帶者母親的CGG重復數(shù)為55-59時,下代為全突變的概率僅為4%。
而任何“看起來”正常的夫婦,也有可能生育患有FXS的寶寶。所以,凡是擔心會生育FXS綜合征的備孕夫婦、或者是已孕夫婦,尤其是家族中有FXS患者、或者是卵巢早衰、震顫-共濟失調(diào)成員,或者不明原因智力低下、發(fā)育遲緩、自閉癥等,都應該進行FXS的攜帶者篩查。利用最新的三引物法,可以準確判斷女性純合/雜合狀態(tài),并可以檢出極低比例的嵌合(1%),明確攜帶者狀態(tài)。
面對智力發(fā)育異?;純海覀兛梢宰龅母?!
李醫(yī)生表示,在他的臨床工作中,接診了非常多的智力發(fā)育異?;純骸H欢渲薪^大部分都無法查明原因,最終被認定為不明原因智力低下,臨床上非??释环N系統(tǒng)全面的解決方案,除了FXS,還可以查明更多智力發(fā)育異常的發(fā)病原因。
貝瑞基因推出的IDD Solution 智力發(fā)育異常系統(tǒng)解決方案,僅需2mL的外周血,三種檢測技術聯(lián)合,共同出擊,當您面對不明原因智力低下患兒時,為您提供一個系統(tǒng)的異常問題排查方案,并對疑似陽性提供產(chǎn)前診斷。
貝全安全外顯子組測序(WES)
全外顯子組測序可測出單堿基突變及外顯子區(qū)域少于50個堿基插入缺失所導致的疾病原因 , 陽性率高于傳統(tǒng)芯片檢測。貝全安全外顯子組測序(WES)一次性檢出基因小片段異常導致的智力發(fā)育異常和自閉癥;
科諾安染色體疾病檢測(CNV-seq)
科諾安染色體微缺失/微重復檢測(CNV-Seq),依托自建的一百萬中國人群基因組大數(shù)據(jù)庫,可一次性檢出100kb以上染色體異常導致的智力發(fā)育異常和自閉癥。
脆性X綜合征(FXS)致病基因檢測
國際推薦三引物法,降低假陰性,可測出CNV與WES之外約6%的智力低下原因。
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